Appartenenza alla nobiltà romana. Uomo dotto in legge, di singolare pietà, difensore della ecclesiastica libertà, nutriva grande compassione per i poveri, tanto che nel 1438 meritò la mitra di Conza da Eugenio IV e nel 1439 quella di Trani. Nel 1454 da Niccolò V ebbe quella di Bari. Gli vennero affidati vari ed importanti compiti e più volte fu legato pontificio. Nel 1459 rappresentò a Barletta il papa Pio II (1458-64) per l’incoronazione di Ferdinando I. Da Paolo II (1464-71) ebbe la legazione perpetua della marca Anconetana. Amministrò la chiesa di Compsa e gli arcivescovati di Trani e Bari. Sisto V (1471-84) lo nominò arciprete della Basilica Vaticana e camerlengo di S. R. Chiesa. Nel 1465 ebbe la sede suburbicaria di Albano e nel 1468 quella di Frascati. Alderico Rinaldi narra che l’Orsini aveva un grande ascendente sul popolo romano, tanto che Sisto V, nel prendere possesso della sua sede di S. Giovanni in Laterano, per poco non veniva ucciso a sassate da alcuni romani inferociti perché un reparto di cavalleria papale, per fare strada al corteo, aveva calpestato e maltrattato alcuni popolani. Solo l’intervento dell’Orsini impedì che le cose degenerassero e gli animi si quietarono. Nel 1472 venne nominato vescovo di Taranto con la sovrintendenza del governo dello Stato ecclesiastico e di tutti gli affari importanti che si trattavano con i principi a beneficio della chiesa universale. Ammalatosi nel suo palazzo di Monte Giordano supplicò il Papa che gli era andato a far visita a non trasferire i suoi beni che possedeva ai nipoti e di poter dichiarare suo figlio Paolo, che aveva avuto prima di iniziare la carriera ecclesiastica, erede universale dei suoi averi. Morì a Roma nel 1477, vescovo tuscolano, e fu sepolto nella chiesa di S. Salvatore in Lauro, fatta edificare dall’Orsini con l’annesso monastero e donata ai canonici di S. Giorgio in Alga di Venezia, come si può accertare leggendo quanto inciso sul frontone della chiesa stessa. L’Oldoino ne parla all’anno 1447 e il cronista incognito lo data al 1473.
